Ontwikkeling darmmicrobiota gaat langer door dan gedacht

De darmmicrobiota is een verzameling van miljarden micro-organismen (o.a. gisten, schimmels, virussen, maar vooral bacteriën) die onze darmen bevolken. Daar helpen ze niet alleen elkaar, maar leven ze in goede harmonie samen met het menselijk lichaam. De bacteriën leven van het voedsel dat in onze darmen aanwezig is en in ruil daarvoor werken ze onder meer samen met het immuunsysteem, zijn ze betrokken bij de energiehuishouding, het functioneren van het maagdarmkanaal en zelfs bij het functioneren van de hersenen. Deze verzameling micro-organismen werd vroeger de darmflora genoemd. Tegenwoordig spreken we liever van de darmmicrobiota. Maar hoe komen we hieraan?

‍

Kolonisatie van de darmen begint mogelijk in de baarmoeder

De foetus is steriel en ontwikkelt zich in een steriele omgeving. Contact met bacteriën zou pas voor het eerst plaatsvinden op het moment dat de foetus geboren wordt. Meer dan 100 jaar lang dacht men dat dit het geval was. Recente onderzoeken laten echter zien dat de foetus al in de baarmoeder in aanraking komt met (stukjes van) bacteriën. Dankzij moderne moleculaire technieken zijn micro-organismen, of gedeeltes daarvan, ontdekt in bloed uit de navelstreng, vruchtwater, de placenta en weefsels van de foetus zelf, ook bij voldragen baby’s geboren uit een probleemloze zwangerschap.(1,2) Deze bacteriën lijken afkomstig te zijn van de moeder. In een wetenschappelijk experiment werden namelijk zwangere muizen zonder microbiota gevoerd met gelabelde E. faecium-bacteriën (een stam die voorkomt in moedermelk). Het labelen maakte de bacteriën gemakkelijk te herkennen, waardoor ze na enige tijd teruggevonden konden worden in het vruchtwater.(3) Doordat de foetus vruchtwater inslikt, kunnen de bacteriën vervolgens in het maag-darmkanaal terechtkomen. Uit onderzoek onder zwangere vrouwen bleek dat (het DNA van) de bacteriën die aangetroffen werden in de placenta voor een deel overeenkomen met de mond- en darmmicrobiota van de moeder.(4) In het meconium, de eerste ontlasting van een zuigeling, werden bacteriën aangetroffen die leken op het microbioom van een volwassene.(5) Daarnaast bleken de microben in het meconium overeen te komen met die in de placenta en het vruchtwater.(6) Deze onderzoeken vormen een indicatie dat het eerste contact met bacteriën wellicht toch al in de baarmoeder plaatsvindt. Mogelijk gebeurt dit om het immuunsysteem van de baby vast voor te bereiden op de kolonisatie van de darmen.(7)

Of er bij daadwerkelijk sprake is van een microbiota in bijvoorbeeld de placenta is echter nog niet duidelijk. Volgens sommige onderzoeken zouden de aangetroffen sporen van bacteriën ook veroorzaakt kunnen zijn door vervuiling.(8)

‍

Vanaf de geboorte begint de darmmicrobiota zich snel te ontwikkelen

Wanneer een baby geboren wordt, komt de kolonisatie van de darmen echt op gang. Voldragen baby’s die op natuurlijke wijze geboren worden en die de eerste maanden borstvoeding krijgen, blijken de grootste kans te hebben op het ontwikkelen van een diverse en stabiele darmmicrobiota. En dat is van groot belang voor de gezondheid op lange termijn, want verstoring van de microbiota in de eerste levensjaren lijkt bij te dragen aan het ontstaan van allerlei chronische aandoeningen. Factoren die de ontwikkeling van de darmmicrobiota kunnen beïnvloeden en de kans op allerlei aandoeningen lijken te verhogen, zijn bijvoorbeeld antibioticagebruik rond de geboorte, een keizersnede en flesvoeding.

De eerste bacteriën die na de geboorte in de darmen terechtkomen zijn aerobe bacteriën (bacteriesoorten die zuurstof nodig hebben), zoals Escherichia, Enterococcus en Staphylococcus.(9) Deze bacteriën zorgen ervoor dat de hoeveelheid zuurstof in de darmen afneemt, waardoor ook facultatief aerobe bacteriën (d.w.z. bacteriën die zowel met als  zonder zuurstof kunnen leven) de darmen kunnen gaan bevolken. Dit zijn bijvoorbeeld lactobacillen. Wanneer het zuurstofgehalte nog verder daalt kunnen ook obligaat anaerobe bacteriën (bacteriën die alleen kunnen leven in een omgeving zonder zuurstof) zich in de darm vestigen, zoals bifidobacteriën.(2,10)

De kolonisatie van de darmen verloopt de eerste jaren na de geboorte mogelijk in drie fasen: een ontwikkelingsfase (3-14 maanden), een overgangsfase (15-30 maanden) en een stabiele fase (vanaf 31 maanden). In de eerste fase zijn bifidobacteriën dominant, met name bij baby’s die borstvoeding krijgen. Moedermelk bevat zelf diverse bacteriën, waaronder lactobacillen en bifidobacteriën, evenals prebiotica (HMO’s of human milk oligosaccharides) die de groei van o.a. bifidobacteriën in de darmen stimuleren.(11,12) Tijdens de overgangsfase wordt de microbiota steeds diverser: het aantal verschillende bacteriesoorten neemt toe. Dit is vooral het gevolg van de introductie van vast voedsel, zoals fruit, groente, granen enz., wat de groei van bacteriën stimuleert die in staat zijn complexe koolhydraten (voedingsvezels) en eiwitten af te breken. Maar ook andere factoren spelen een rol, zoals de plek waar iemand opgroeit (stad of platteland) en bijvoorbeeld de aanwezigheid van huisdieren als honden of katten. In de laatste fase stabiliseert de samenstelling van de darmmicrobiota en begint deze wat betreft diversiteit te lijken op die van volwassenen.(13–15)

‍

De ontwikkeling gaat door na het derde levensjaar

Aanvankelijk werd ervan uit gegaan dat de ontwikkeling van de darmmicrobiota voltooid was aan het eind van het derde levensjaar. Er is nog niet veel onderzoek gedaan naar de periode daarna, maar recente onderzoeken laten zien dat de microbiota ook in de jaren erna, en zelfs tot jongvolwassen leeftijd, enigszins blijft ontwikkelen.(14)

Wanneer de microbiota van kinderen van 3-4 jaar vergeleken wordt met die van volwassenen, blijken kinderen een lagere diversiteit hebben met een grotere relatieve hoeveelheid bifidobacteriën.(10) Ook op een leeftijd van 5 jaar was de microbiële diversiteit nog significant lager dan die van volwassenen.(17) Uit beide onderzoeken bleek dat bepaalde bacteriesoorten in vergelijkbare hoeveelheden voorkomen als bij zuigelingen en peuters, terwijl de aantallen van andere bacteriesoorten vergelijkbaar zijn met die van volwassenen. Ten opzichte van volwassenen hebben kinderen met name minder bacteriën die betrokken zijn bij functies als de synthese van vitamines (B9 en B12), het afbreken van aminozuren en ontsteking van het slijmvlies.(14)

Op een leeftijd van 6-9 jaar begint de microbiële diversiteit van kinderen vergelijkbaar te worden met die van volwassenen. De darmmicrobiota kan op die leeftijd worden onderverdeeld in drie groepen, gebaseerd op welk bacteriegeslacht met de grootste aantallen aanwezig is: Bacteroides, Prevotella en Bifidobacterium. Deze groepen worden enterotypes genoemd. Interessant is dat er een verband lijkt te zijn tussen de duur van borstvoeding en het voedingspatroon in de peuter- en kleuterleeftijd enerzijds en de samenstelling en functionele mogelijkheden van de darmmicrobiota op basisschoolleeftijd anderzijds. Zo blijken kinderen met een Bacteroides- en Prevotella-enterotype lagere insulinewaardes in het bloed te hebben bij een voedingspatroon met veel vezels dan kinderen met het Bifidobacterium-enterotype.(18) Een onderzoek onder Amerikaanse kinderen (7-12 jaar) laat zien dat hun darmmicrobiota evenveel verschillende bacteriestammen telt als van volwassenen. Er blijken echter significante verschillen te zijn in samenstelling en functionele mogelijkheden. De microbiota van de onderzochte kinderen bleek rijk te zijn aan bacteriën met functies die hun ontwikkeling ondersteunen, terwijl die van de Amerikaanse volwassenen met name ook bacteriën bleek te bevatten waarvan de functies geassocieerd worden met ontsteking, obesitas of een hoger risico op overgewicht.(19) Het lijkt er dus op dat de microbiota er langer over doet om zich te ontwikkelen dan aanvankelijk werd aangenomen.(14,19)

‍

Ook bij tieners verschilt de darmmicrobiota nog van die van volwassenen

Naar de darmmicrobiota van pubers is op dit moment nog erg weinig onderzoek gedaan. Echter, het lijkt erop dat de darmmicrobiota op die leeftijd nog steeds niet helemaal uitontwikkeld is, aangezien de microbiota van pubers minder complex lijkt te zijn dan die van volwassen.(20) De puberteit is een periode van grote veranderingen. Niet alleen fysiek, maar met name ook op mentaal en sociaal vlak. De meeste onderzoeken die gedaan zijn, kijken daarom vooral naar de relatie tussen de darmmicrobiota en de hersenen; de zogenaamde darm-hersenas.

De ontwikkeling en verandering van de darmmicrobiota van pubers gaat samen met de fysieke groei en mentale ontwikkeling. Tijdens de puberteit is het zich ontwikkelende brein heel gevoelig voor prikkels, zoals stress. Dergelijke prikkels kunnen ook weer van invloed zijn op de samenstelling van de darmmicrobiota. Ook de leefstijl van pubers wijzigt vaak: hun voedingspatroon wordt anders, ze gaan meer of juist minder bewegen, beginnen alcohol te drinken en soms te experimenteren met drugs. Dit is allemaal van invloed op de darmmicrobiota en daarmee onder andere op de ontwikkeling van de hersenen.(21)

Bij een vergelijking van de darmmicrobiota van basisschoolkinderen en jonge tieners blijkt dat beide weliswaar evenveel verschillende soorten bacteriën bij zich dragen, maar dat er een verschuiving plaatsvindt: bij de pubers zijn andere bacteriesoorten in grotere hoeveelheden aanwezig dan bij kinderen. Zo neemt bij hen het aantal aerobe en facultatief aerobe bacteriën af en het aantal anaerobe bacteriesoorten neemt toe. Pubers hadden bijvoorbeeld Betaproteobacteria, en kinderen meer Clostridiales. Bij pubers hield het aantal bacteriën van de geslachten Adlercreutzia, Ruminococcus, Dorea, Clostridium en Parabacteroides verband met de hoeveelheid testosteron in het lichaam.(20)

‍

Een gezonde, volwassen microbiota is zeer divers en stabiel

De meeste onderzoeken naar de darmmicrobiota zijn uitgevoerd bij volwassenen. Vaak gaat het daarbij om onderzoek naar verbanden tussen ziekten en de samenstelling van de microbiota, of naar verschillen tussen gezonde en zieke volwassenen. Hoewel het moeilijk te zeggen is uit welke bacteriën een gezond microbioom precies bestaat, is een grote diversiteit geassocieerd met een goede gezondheid.(22) Ook bij volwassenen kan er onderscheid gemaakt worden in enterotypes, namelijk een groep waarbij bacteriën uit het geslacht Bacteroidetes overheersen, een groep met voornamelijk Prevotella, en ene groep met vooral Ruminococcus-bacteriën.(23) Het enterotype lijkt te ontstaan als gevolg van een specifiek voedingspatroon. Zo wordt het Prevotella-enterotype geassocieerd met een koolhydraatrijk voedingspatroon, het Bacteroidetes-type met veel proteïne en dierlijk vet, en het Ruminococcus-type met veel resistent zetmeel.(24,25) Ook lijkt de enterotypes op verschillende manieren de gezondheid te beïnvloeden, waarbij het effect op de gezondheid afhankelijk is van diverse factoren.(26)

Een gezonde microbiota bij volwassenen is niet alleen divers, maar ook stabiel: bepaalde invloeden die bij mensen met dysbiose de darmmicrobiota kunnen beïnvloeden, leiden bij een gezonde microbiota niet tot veranderingen. Zo lijken interventies met probiotica, of deze nu kort of lang zijn, bij gezonde volwassenen niet te leiden tot significante veranderingen.(27) En een dieet met een grote hoeveelheid voedingsvezels (40g/dag) gedurende 5 dagen had weinig effect bij mensen met een grote diversiteit aan bacteriën.(28) Andere interventies kunnen echter leiden tot verschuivingen in de darmmicrobiota en zelfs tot dysbiose: afname van de soorten rijkdom en/of de aantallen bacteriën in de darmen. Dergelijke invloeden zijn bijvoorbeeld voedingspatroon, lichamelijke beweging en medicijngebruik (met name antibiotica, zelfs een korte kuur, en maagzuurremmers zoals ppi’s).(29)

‍

Bij het ouder worden begint de microbiota weer te veranderen

Tussen de 60 en 65 jaar begint bij veel mensen de darmmicrobiota weer te veranderen: De diversiteit neemt af en andere bacteriesoorten beginnen dominanter te worden. Daarnaast neemt het aantal pathogene organismen toe en beginnen belangrijke soorten te verdwijnen, bijvoorbeeld bacteriën die korteketenvetzuren kunnen produceren. Deze zijn belangrijk voor de darmgezondheid en voor de werking van het immuunsysteem. De veranderingen in de darmmicrobiota lijken verband te houden met het ontstaan van kwetsbaarheid en fysieke problemen.(30)

De fysieke veroudering en de veranderingen in de darmmicrobiota beïnvloeden elkaar en lijken elkaar te versterken. Afname van spierkracht leidt tot minder beweging, wat leidt tot een verdere afname van de spiermassa. De mate van lichamelijke beweging beïnvloedt echter ook de samenstelling van de microbiota, waardoor deze een ongunstigere samenstelling kan krijgen. Daarnaast kan afname van de spiermassa leiden tot bijvoorbeeld kauw- en slikproblemen. Dit heeft weer gevolgen voor het voedingspatroon; mensen gaan bepaalde voedingsmiddelen vermijden omdat ze er te hard op moeten kauwen of krijgen meer gepureerd eten omdat ze niet meer goed kunnen slikken. En dat leidt ook tot veranderingen in de microbiota. (31)

De basis voor een slechtere gezondheid op latere leeftijd kan ook al eerder gelegd worden: een ongezonde leefstijl op jongere leeftijd kan zorgen voor veranderingen in de darmmicrobiota, waarvan het effect pas later merkbaar wordt. De bacteriën in de darmen werken bijvoorbeeld nauw samen met het immuunsysteem. De samenstelling van de microbiota lijkt van invloed te zijn op hoe snel het immuunsysteem veroudert. Een verouderd immuunsysteem kan leiden tot meer aandoeningen, waar weer medicijnen voor gegeven moeten worden. Medicijnen beïnvloeden zelf ook de microbiota, wat weer van invloed is op het immuunsysteem. En zo ontstaat een neerwaartse spiraal waarbij de gezondheid steeds verder achteruitgaat.(32)

‍

Gezond ouder worden hangt samen met een ‘jonge’ microbiota

De mogelijke rol van de microbiota bij veroudering komt ook naar voren uit onderzoeken naar supergezonde hoogbejaarden in bepaalde streken in China en Japan. Ondanks hun hoge leeftijd, zijn deze ouderen nog fit en lijden ze nauwelijks aan ouderdomskwalen. De samenstelling van de microbiota van de Chinese bejaarden blijkt sterk te lijken op die van 30-jarige, gezonde mensen.(33) De microbiota van de Japanners, daarentegen, bleek uniek te zijn en weinig overeenkomsten te hebben met zowel die van iets minder oude bejaarden als van jongere volwassenen. Hun microbiota bleek namelijk bacteriën te bevatten die unieke galzuren kunnen produceren, die in staat lijken te zijn ontstekingsreacties en ouderdomsziekten als hoge bloeddruk, diabetes of kanker onder controle te houden.(31) Vanwege de opzet van de onderzoeken werd echter niet duidelijk of het gezonde microbioom de oorzaak of het gevolg is van een goede gezondheid op hoge leeftijd.

‍

De ontwikkeling van de darmmicrobiota gaat langer door dan gedacht

Lange tijd werd aangenomen dat de kolonisatie van de darmen rond het derde levensjaar voltooid was. De microbiota leek op die leeftijd op die van een volwassene en bleef de rest van het leven redelijk stabiel. Recente onderzoeken naar de microbiota van kinderen en tieners laat zien dat de microbiota zich blijft ontwikkelen, en dat de veranderingen gepaard gaan met de fysieke en mentale ontwikkeling van het menselijk lichaam. De soortenrijkdom komt al op jonge leeftijd in de buurt van die van de volwassen microbiota, maar welke bacteriën aanwezig of zelfs dominant zijn hangt van de leeftijd af. Pas op volwassen leeftijd is de microbiota stabiel, mits er geen verstorende invloeden bij komen kijken zoals medicijngebruik (met name antibiotica). Ook voedingspatroon en fysieke beweging zijn van invloed op de uiteindelijke samenstelling of veranderingen van de microbiota en lijken daarmee bij te dragen aan hoe gezond men ouder wordt.

‍

‍Diversiteit en dysbiose

Diversiteit kan op verschillende manieren gemeten worden. De ene mogelijkheid is kijken naar de soortenrijkdom, ofwel hoeveel verschillende soorten bacteriën er in de darm leven. Daarbij geldt hoe meer soorten, des te beter. Veel verschillende soorten bacteriën wordt geassocieerd met een goede gezondheid.

De andere manier om naar diversiteit te kijken, is de verhouding van de verschillende groepen bacteriën onderling. Als er van bepaalde groepen bacteriën (veel) meer zijn dan van andere, kan dat ook een effect hebben op de gezondheid.

Wanneer er weinig verschillende bacteriesoorten in de darmen leven, of wanneer bijvoorbeeld een groep pathogene bacteriën dominant aanwezig is, wordt er gesproken van dysbiose.

‍

Referenties

1. Adamek K, Skonieczna-Żydecka K, Węgrzyn D, Łoniewska B. Prenatal and early childhood development of gut microbiota. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Nov;23(21):9667–80.

2. Senn V, Bassler D, Choudhury R, Scholkmann F, Righini-Grunder F, Vuille-dit-Bille RN, et al. Microbial Colonization From the Fetus to Early Childhood—A Comprehensive Review. Front Cell Infect Microbiol [Internet]. 2020 [cited 2022 Jan 13];10. Available from: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fcimb.2020.573735

3. Jimenez M, Langer R, Traverso G. Microbial therapeutics: New opportunities for drug delivery. J Exp Med. 2019 May 6;216(5):1005–9.

4. Gomez-Arango LF, Barrett HL, McIntyre HD, Callaway LK, Morrison M, Nitert MD. Contributions of the maternal oral and gut microbiome to placental microbial colonization in overweight and obese pregnant women. Sci Rep. 2017 Jun 6;7(1):2860.

5. Hu J, Nomura Y, Bashir A, Fernandez-Hernandez H, Itzkowitz S, Pei Z, et al. Diversified microbiota of meconium is affected by maternal diabetes status. PloS One. 2013;8(11):e78257.

6. Collado MC, Rautava S, Aakko J, Isolauri E, Salminen S. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci Rep. 2016 Mar 22;6:23129.

7. Gomez de Agüero M, Ganal-Vonarburg SC, Fuhrer T, Rupp S, Uchimura Y, Li H, et al. The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science. 2016 Mar 18;351(6279):1296–302.

8. Silverstein RB, Mysorekar IU. Group therapy on in utero colonization: seeking common truths and a way forward. Microbiome. 2021 Jan 12;9(1):7.

9. Tanaka M, Nakayama J. Development of the gut microbiota in infancy and its impact on health in later life. Allergol Int Off J Jpn Soc Allergol. 2017 Oct;66(4):515–22.

10. Houghteling PD, Walker WA. Why is initial bacterial colonization of the intestine important to the infant’s and child’s health? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Mar;60(3):294–307.

11. Łubiech K, Twarużek M. Lactobacillus Bacteria in Breast Milk. Nutrients. 2020 Dec 10;12(12):3783.

12. Musilova S, Rada V, Vlkova E, Bunesova V. Beneficial effects of human milk oligosaccharides on gut microbiota. Benef Microbes. 2014 Sep 1;5(3):273–83.

13. Stewart CJ, Ajami NJ, O’Brien JL, Hutchinson DS, Smith DP, Wong MC, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature. 2018 Oct;562(7728):583–8.

14. Derrien M, Alvarez A-S, Vos WM de. The Gut Microbiota in the First Decade of Life. Trends Microbiol. 2019 Dec 1;27(12):997–1010.

15. Kates AE, Jarrett O, Skarlupka JH, Sethi A, Duster M, Watson L, et al. Household Pet Ownership and the Microbial Diversity of the Human Gut Microbiota. Front Cell Infect Microbiol [Internet]. 2020 [cited 2022 Jan 25];10. Available from: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fcimb.2020.00073

16. Ringel-Kulka T, Cheng J, Ringel Y, Salojärvi J, Carroll I, Palva A, et al. Intestinal microbiota in healthy U.S. young children and adults--a high throughput microarray analysis. PloS One. 2013;8(5):e64315.

17. Cheng J, Ringel-Kulka T, Heikamp-de Jong I, Ringel Y, Carroll I, de Vos WM, et al. Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children. ISME J. 2016 Apr;10(4):1002–14.

18. Zhong H, Penders J, Shi Z, Ren H, Cai K, Fang C, et al. Impact of early events and lifestyle on the gut microbiota and metabolic phenotypes in young school-age children. Microbiome. 2019 Jan 4;7(1):2.

19. Hollister EB, Riehle K, Luna RA, Weidler EM, Rubio-Gonzales M, Mistretta T-A, et al. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome. Microbiome. 2015 Aug 26;3(1):36.

20. Yuan X, Chen R, Zhang Y, Lin X, Yang X. Gut microbiota: effect of pubertal status. BMC Microbiol. 2020 Nov 3;20(1):334.

21. McVey Neufeld K-A, Luczynski P, Dinan TG, Cryan JF. Reframing the Teenage Wasteland: Adolescent Microbiota-Gut-Brain Axis. Can J Psychiatry Rev Can Psychiatr. 2016 Apr;61(4):214–21.

22. McBurney MI, Davis C, Fraser CM, Schneeman BO, Huttenhower C, Verbeke K, et al. Establishing What Constitutes a Healthy Human Gut Microbiome: State of the Science, Regulatory Considerations, and Future Directions. J Nutr. 2019 Nov 1;149(11):1882–95.

23. Siezen RJ, Kleerebezem M. The human gut microbiome: are we our enterotypes? Microb Biotechnol. 2011 Sep;4(5):550–3.

24. F. Moraes AC, de Almeida-Pittito B, Ferreira SRG. Chapter 41 - The Gut Microbiome in Vegetarians. In: Faintuch J, Faintuch S, editors. Microbiome and Metabolome in Diagnosis, Therapy, and other Strategic Applications [Internet]. Academic Press; 2019 [cited 2022 Jan 20]. p. 393–400. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128152492000415

25. Ubags NDJ, Marsland BJ. Chapter 12 - Obesity and the microbiome: Big changes on a small scale? In: Johnston RA, Suratt BT, editors. Mechanisms and Manifestations of Obesity in Lung Disease [Internet]. Academic Press; 2019 [cited 2022 Jan 20]. p. 281–300. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128135532000129

26. Manor O, Dai CL, Kornilov SA, Smith B, Price ND, Lovejoy JC, et al. Health and disease markers correlate with gut microbiome composition across thousands of people. Nat Commun. 2020 Oct 15;11(1):5206.

27. Kristensen NB, Bryrup T, Allin KH, Nielsen T, Hansen TH, Pedersen O. Alterations in fecal microbiota composition by probiotic supplementation in healthy adults: a systematic review of randomized controlled trials. Genome Med. 2016 May 10;8(1):52.

28. Tap J, Furet J-P, Bensaada M, Philippe C, Roth H, Rabot S, et al. Gut microbiota richness promotes its stability upon increased dietary fibre intake in healthy adults. Environ Microbiol. 2015;17(12):4954–64.

29. Hasan N, Yang H. Factors affecting the composition of the gut microbiota, and its modulation. PeerJ. 2019 Aug 16;7:e7502.

30. Kim S, Jazwinski SM. The gut microbiota and healthy aging. Gerontology. 2018;64(6):513–20.

31. Choi J, Hur T-Y, Hong Y. Influence of Altered Gut Microbiota Composition on Aging and Aging-Related Diseases. J Lifestyle Med. 2018 Jan;8(1):1–7.

32. Biagi E, Candela M, Turroni S, Garagnani P, Franceschi C, Brigidi P. Ageing and gut microbes: perspectives for health maintenance and longevity. Pharmacol Res. 2013 Mar;69(1):11–20.

33. Bian G, Gloor GB, Gong A, Jia C, Zhang W, Hu J, et al. The Gut Microbiota of Healthy Aged Chinese Is Similar to That of the Healthy Young. mSphere. 2017 Sep 27;2(5):e00327-17.

34. Sato Y, Atarashi K, Plichta DR, Arai Y, Sasajima S, Kearney SM, et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature. 2021 Nov;599(7885):458–64.

‍