Verhoogde darm-doorlaatbaarheid: wat is het en kun je er iets aan doen?

Hoe ontstaat een verhoogde doorlaatbaarheid (permeabiliteit) van de darmen en wat kun je eraan doen?

Bij een verhoogde doorlaatbaarheid (permeabiliteit) van de darmen kunnen stoffen die niet in het lichaam thuis horen hier toch in terechtkomen. Een verhoogde darmpermeabiliteit lijkt een rol te spelen bij talloze aandoeningen, variërend van diabetes mellitus type 2 tot depressie. Maar hoe ontstaat het en wat kun je eraan doen?

Darmwand en barrièrefunctie

Bij een verhoogde darmdoorlaatbaarheid is er sprake van een verstoorde barrièrefunctie, hierdoor wordt er ook wel gesproken over een zogenaamde ‘leaky gut’. De darmbarrière bestaat uit meer dan alleen de darmwand. Zowel voor als achter de darmwand bevinden zich verschillende lagen die het lichaam beschermen tegen ongewenste indringers. Om te beginnen worden bacteriën en antigenen in de maag en darmafgebroken door verteringssappen, de chemische barrière. De fysieke barrière bestaat vervolgens uit een laag bacteriën (de darmmicrobiota), een mucuslaag en de darmwand zelf.1 De darmwand is het grootste lichaamsoppervlak dat in contact staat met de buitenwereld. Hij bestaat uit een enkele laag epitheelcellen, de enterocyten. Tussen deze cellen bevinden zich eiwitstructuren die als een soort cement de cellen bij elkaar houden. De bekendste hiervan zijn de tight junctions.2,3 Direct achter de darmwand ligt de lamina propria. Dit is een laag bindweefsel met daarin talloze cellen van het immuunsysteem, zoals macrofagen, T-cellen en dendritische cellen.4 Dit is de immunologische barrière.

Darmmicrobiota en de barrièrefunctie

De interactie tussen de microbiota en enerzijds het immuunsysteem en anderzijds de hersenen is van invloed op de barrierefunctie.5,6 Veranderingen in de samenstelling van de microbiota beïnvloeden de reactie van het immuunsysteem. De reactie van het immuunsysteem beïnvloedt vervolgens de doorlaatbaarheid van de darmwand. 7,8 Via de zogenaamde ‘darm-hersenas’ communiceren de microbiota en het zenuwstelsel met elkaar.7,9 Zo kan stress leiden tot een verhoogde darmpermeabiliteit door de afscheiding van stoffen als corticotrophin releasing factor en verandering van de microbiota.7 Daarnaast produceert de microbiota metabolieten, waaronder specifieke korte ketenvetzuren (KKVZ). KKVZ spelen een essentiële rol bij het in stand houden van de darmbarrière, bijvoorbeeld doordat ze een belangrijke bron van energie zijn voor de enterocyten in de tight junctions.7

Verstoorde barrièrefunctie bij ziekte

De permeabiliteit van de darm kan verstoord worden door verschillend factoren, zoals (lichamelijke) stress, medicatie, ziekte, toxines en alcohol. Hierbij kunnen zowel de enterocyten als de tight junctions beschadigd raken.6,7,10,11 Als deze verdedigingslinie verstoord is, kunnen immuunmodulerende substanties, zoals lipopolysaccharariden (LPS), in verhoogde mate het lichaam binnendringen. Wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan een ongewenste stof, reageert het met een acute ontsteking. Chronische blootstelling aan ongewenste stoffen, bijvoorbeeld door verhoogde permeabiliteit, zorgt ervoor dat het immuunsysteem voortdurend kleine hoeveelheden inflammatoire stoffen produceert. Dit wordt laaggradige ontsteking genoemd.12 Doordat de ontstekingsreactie van het immuunsysteem weer verdere beschadiging van de darmwand veroorzaakt, kan er een vicieuze cirkel ontstaan, waarbij de verhoogde permeabiliteit in stand wordt gehouden.13 Een verhoogde darmpermeabiliteit en de daarmee gepaard gaande laaggradige ontsteking is geassocieerd met een verscheidenheid aan ziektebeelden, waaronder verschillende darmontstekingsziektes, maar ook diabetes mellitus type 2 en chronische leveraandoeningen. 7,14–16 Deze ziektes gaan vaak gepaard met depressie (bij diabetespatiënten komt depressie 10-30% vaker voor dan bij mensen zonder diabetes), wat suggereert dat depressie mogelijk rechtstreeks verband houdt met een verstoorde barrierefunctie.17

Omgekeerd blijken veel mensen met psychologische en psychiatrische aandoeningen, zoals depressie, schizofrenie, autisme, ADHD en Parkinson, last te hebben van darmklachten. Deze kunnen slechts deels verklaard worden door bijwerkingen van medicatie.18

Mogelijkheden voor microbiotamanagement

Onderzoek heeft aangetoond dat bepaalde probiotische bacteriën in staat zijn om de barrièrefunctie te verbeteren, bijvoorbeeld door het immuunsysteem te beïnvloeden.19–21 Zo kunnen zij de productie of activatie van immuuncellen in onder meer de darmmucosa beïnvloeden. Ook scheiden sommige bacteriestammen stoffen af die een beschermend effect hebben op de epitheelcellen.19 Daarnaast kunnen probiotische bacteriën of hun metabolieten (zoals KKVZ) de structuur van tight junctions verbeteren.22,23 Bij verschillende aandoeningen waarbij een verhoogde darmpermeabiliteit een rol speelt, lijken probiotica voor verbetering te kunnen zorgen. Zo bleek uit een RCT dat inname van probiotica de darmbarrièrefunctie en laaggradige ontsteking kan verbeteren bij lichamelijke inspanning.23 Andere onderzoeken laten zien dat probiotica gericht op het verbeteren van de barrièrefunctie kan helpen bij de ziekte van Crohn24,25, de behandeling van obesitas en metabole aandoeningen26, en bij non-alcoholische leversteatose.27 Daarnaast is er een nieuwe groep probiotica in opkomst– soms ook wel psychobiotica genoemd – die in staat lijken te zijn de darm-hersenas te moduleren en zo invloed uit kunnen oefenen op de gemoedstoestand.28

Een recente meta-analyse naar het effect van probiotica op depressie concludeerde dat er een significante afname te zien is in depressieve gevoelens bij proefpersonen die probiotica gebruikten in vergelijking met een placebo. 29 Het effect van probiotica op migraine is nog niet duidelijk: de resultaten van migraineonderzoek zijn tegenstrijdig, maar er is aanleiding om te denken dat bepaalde subgroepen er baat bij kunnen hebben. Het onderzoek naar de werkingsmechanismen van probiotica bij verhoogde darmpermeabiliteit en welke subgroepen hier het meeste baat bij kunnen hebben, neemt sterk toe. Het begint steeds duidelijker te worden dat probiotica de barrièrefunctie van de darm positief lijken te kunnen beïnvloeden, met verbetering van aandoeningen waarbij een verstoorde barrièrefunctie een rol speelt tot gevolg.

Referenties

1. Quigley, E. M. M. Leaky gut – concept or clinical entity? doi:10.1097/MOG.0000000000000243
2. Anderson, J. M. & Van Itallie, C. M. Physiology and function of the tight junction. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 1,a002584 (2009).
3. Assimakopoulos, S. F., Papageorgiou, I. & Charonis, A.Enterocytes’ tight junctions: From molecules to diseases. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2, 123–37 (2011).
4. Mowat, A. M. & Agace, W. W. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat. Rev. Immunol. 14, 667–685 (2014).
5. Caricilli, A. M., Castoldi, A., Olsen, N. & Câmara, S. Intestinal barrier: A gentlemen’s agreement between microbiota and immunity. World J Gastrointest Pathophysiol 5, (2014).
6. Camilleri, M., Madsen, K., Spiller, R., Van Meerveld, B. G. & Verne, G. N. Intestinal barrier function in health and gastrointestinal disease. Neurogastroenterol. Motil. 24, 503–512 (2012).
7. Kelly, J. R. et al. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci 9, 392 (2015).
8. Caricilli, A. M., Castoldi, A. & Câmara, N. O. S. Intestinal barrier: A gentlemen’s agreement between microbiota and immunity. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 5, 18–32 (2014).
9. Umbrello, G. & Esposito, S. Microbiota and neurologic diseases: potential effects of probiotics. J. Transl. Med. 14, 298 (2016).
10. Keshavarzian, A. et al. Evidence that chronic alcohol exposure promotes intestinal oxidative stress, intestinal hyperpermeability and endotoxemia prior to development of alcoholic steatohepatitis in rats. J. Hepatol. 50, 538–547 (2009).
11. Groschwitz, K. R. & Hogan, S. P. Intestinal barrier function: Molecular regulation and disease pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol. 124, 3–20 (2009).
12. de Punder, K. & Pruimboom, L. Stress induces endotoxemia and low-grade inflammation by increasing barrier permeability. Front. Immunol. 6, 223 (2015).
13. Xi, W. G. & Jin, L. Z. A novel method for the recovery of Toxocara canis in mice. J Helminthol 72, 183–184 (1998).
14. Moss, A. C. The meaning of low-grade inflammation in clinically quiescent inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 30, 365–369 (2014).
15. Pitsavos, C. et al. Association Between Low-Grade Systemic Inflammation and Type 2 Diabetes Mellitus Among Men and Women from the ATTICA Study. Rev Diabet Stud 4, 98–104 (2007).
16. Ilan, Y. & Frider, B. Leaky gut and the liver: A role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 18, 2609–2618 (2012).
17. Slyepchenko, A. et al. Intestinal dysbiosis, gut hyperpermeability and bacterial translocation: missing links between depression, obesity and type 2 diabetes? Curr. Pharm. Des. 22, 1–1 (2016).
18. de Groot, Mary PhD; Anderson, Ryan BA; Freedland, Kenneth E. PhD; Clouse, Ray E. MD; Lustman, P. J. P. Association of Depression and Diabetes Complications: A Meta-Analysis. Psychosom. Med. 63, 619–630 (2001).
19. Klaenhammer, T. R., Kleerebezem, M., Kopp, M. V. & Rescigno, M. The impact of probiotics and prebiotics on the immune system. Nat. Rev. Immunol. 12, 728–734 (2012).
20. Tomasik, J., Yolken, R. H., Bahn, S. & Dickerson, F. B. Immunomodulatory Effects of Probiotic Supplementation in Schizophrenia Patients: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Biomark Insights 10, 47–54 (2015).
21. Ohland, C. L. & Macnaughton, W. K. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 298, G807–G819 (2010).
22. Ulluwishewa, D. et al. Regulation of tight junction permeability by intestinal bacteria and dietary components. J. Nutr. 141, 769–776 (2011).
23. Lamprecht, M. et al. Probiotic supplementation affects markers of intestinal barrier, oxidation, and inflammation in trained men; a randomized, double-blinded, placebocontrolled trial. J. Int. Soc. Sports Nutr. 9, 45 (2012).
24. Gupta, P., Andrew, H., Kirschner, B. S. & Guandalini, S. Is lactobacillus GG helpful in children with Crohn’s disease? Results of a preliminary, open-label study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 31, 453–457 (2000).
25. Malin, M., Suomalainen, H., Saxelin, M. & Isolauri, E. Promotion of IgA immune response in patients with Crohn’s disease by oral bacteriotherapy with Lactobacillus GG. Ann. Nutr. Metab. 40, 137–45 (1996).
26. Le Barz, M. et al. Probiotics as Complementary Treatment for Metabolic Disorders. Diabetes Metab. J. 39, 291–303 (2015).
27. Paolella, G. et al. Gut-liver axis and probiotics: their role in non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol 15518–31 (2014).
28. Dinan, T. G., Stanton, C. & Cryan, J. F. Psychobiotics: A novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry 74, 720–726 (2013).
29. Huang, R., Wang, K. & Hu, J. Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 8, 483 (2016).

permeabiliteit

Darmdoorlaatbaarheid

darmmicrobiota

Microbiota-management