Stress, de HPA-as en de invloed op het darmmicrobioom

Stress is onlosmakelijk verbonden met het leven. Een gezonde stressrespons stelt het lichaam in staat om snel te reageren op acute uitdagingen. Maar wat gebeurt er wanneer stress chronisch wordt? En hoe beïnvloedt dit de metabole gezondheid? In dit artikel bekijken we de rol van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as), hoe deze as het metabolisme aanstuurt en welke rol het darmmicrobioom hierin speelt.

‍

De HPA-as: de regisseur van de stressrespons

De HPA-as is het belangrijkste neuro-endocriene systeem dat de stressreactie coördineert. Dit is een hormonale as die wordt geactiveerd wanneer er sprake is van stress. Het maakt daarbij geen onderscheid tussen acute stress, zoals een klassieke schrikreactie, een virus dat het lichaam binnendringt, of chronische stress, zoals je zorgen maken of teveel te doen hebben. Het maakt ook geen onderscheid in de oorzaak van stress. Jezelf over-trainen (iets wat op zich vanuit een gezonde bezigheid, namelijk sporten, komt) zet het stress-systeem net zo goed aan als bijvoorbeeld onvoldoende mentale uitdaging hebben in je werk.

‍

Wanneer de hersenen stress signaleren, vanuit de omgeving of vanuit het lichaam activeert de hypothalamus de afgifte van corticotropin releasing hormone (CRH). De hypothalamus is het hersengebied dat functies als temperatuur, eetlust en stressrespons reguleert.  CRH stimuleert de hypofyse, een kleine klier aan de onderzijde van de hersenen, tot het vrijgeven van adrenocorticotrope hormone (ACTH). ACTH zet vervolgens de bijnieren aan tot de productie van cortisol.  

‍

Cortisol zelf zorgt ook voor de negatieve terugkoppeling op de hypothalamus en de hypofyse om de HPA-as weer uit te zetten (biofeedbackmechanisme). Het bindt aan receptoren in deze hersengebieden, waarop de productie van CRH en ACTH wordt teruggeschroefd. Bij chronische stress worden deze receptoren echter ongevoelig, waardoor het systeem alsmaar aan blijft staan. In het uiterste geval ontstaat dan uitputting van de HPA-as.

‍

Wat doet cortisol in het lichaam

Cortisol is het stresshormoon dat het lichaam helpt om adequaat te reageren op uitdagingen. Bij acute stress komt eerst adrenaline vrij, wat het lichaam in een onmiddellijke vecht-of-vluchtstand zet: de hartslag stijgt en de bloedsuikerspiegel neemt toe zodat spieren glucose direct kunnen opnemen via insuline-onafhankelijke routes. Kort daarna zorgt cortisol voor een tweede, meer langdurige fase van energievoorziening. Het stimuleert in de lever de aanmaak van nieuwe glucose (gluconeogenese) en maakt vetzuren vrij uit vetweefsel om als brandstof te gebruiken. Tegelijk veroorzaakt cortisol tijdelijke insulineresistentie in spier- en vetweefsel, zodat deze weefsels minder glucose opnemen via de insuline-route en de hersenen voorrang krijgen. Dat is nuttig bij kortdurende stress: adrenaline zorgt voor directe energie voor de spieren en cortisol waarborgt de brandstoftoevoer voor de hersenen.

‍

Chronische stress en metabole ontregeling

Wanneer stress langdurig aanhoudt, blijft dit systeem actief. De lever blijft glucose produceren, terwijl spier- en vetweefsel door aanhoudende insulineresistentie steeds minder gevoelig worden voor insuline. Daardoor stijgt de bloedsuikerspiegel en verschuift de stofwisseling: vetafbraak maakt plaats voor vetopslag, met name in de lever en buikregio. Uiteindelijk leidt deze voortdurende HPA-as-activatie tot een verstoring van de energiehuishouding, insulineresistentie en een verhoogd risico op metabool syndroom en diabetes type 2.

‍

Daarnaast beïnvloedt cortisol het eetgedrag. Bij aanhoudende stress blijft cortisol verhoogd, waardoor het hongersignaal sterker wordt. Dat leidt tot meer trek, vooral in snelle, energierijke voeding met suiker en vet. Tegelijk zet cortisol het lichaam aan om energie te sparen door over te schakelen naar vetopslag. Evolutionair gezien diende dat mechanisme om energie te besparen in tijden van langdurige dreiging. In de huidige maatschappij, waarin stress vaak mentaal is en voedsel overvloedig, draagt dit bij aan gewichtstoename en metabole ontregeling.

‍

De darm en de hersenen communiceren voortdurend via zenuwbanen, immuun- en hormoonroutes. Dit communicatiesysteem vormt samen de darm-hersenas. De HPA-as is hierin een belangrijke schakel. Stress beïnvloedt de samenstelling en diversiteit van het darmmicrobioom, terwijl veranderingen in het microbioom op hun beurt de stress- en immuunrespons moduleren.

‍

Ontsteking als verbindende schakel

Chronische stress leidt ook tot immunologische veranderingen. Cortisol heeft aanvankelijk een ontstekingsremmend effect, maar langdurige blootstelling kan juist leiden tot glucocorticoïdresistentie: cellen reageren minder goed op cortisol, waardoor ontstekingsbevorderende stoffen zoals IL-6 en TNF-α blijven circuleren. Deze blokkeren de intracellulaire signaalroute van insuline, waardoor het signaal om glucose op te nemen de cel niet meer goed bereikt. Zo ontstaat insulineresistentie als gevolg van ontstekingen. Laaggradige ontstekingen vormen een belangrijke schakel tussen stress en metabole aandoeningen.

‍

Daarnaast leidt chronische stress tot een afname van gunstige bacteriesoorten zoals Lactobacillus en Bifidobacterium en tot een toename van pro-inflammatoire microben. Hierdoor ontstaat een verschuiving in de samenstelling van het darmmicrobioom, een dysbiose, die leidt tot een verhoogde darmdoorlaatbaarheid, waardoor de barrièrefunctie verzwakt. Bovendien kunnen stresshormonen kunnen de tight junctions tussen darmcellen openen, wat de barrière nog kwetsbaarheid maakt. Een darmbarrière die niet goed gesloten is, laat bacteriële fragmenten, zoals lipopolysacchariden (LPS) uit de celwand van gramnegatieve bacteriën, door naar de bloedbaan. Het immuunsysteem herkent deze LPS-deeltjes als een ‘gevaarsignaal’ en reageert met een ontstekingsreactie. Zelfs kleine hoeveelheden LPS zijn voldoende om ontstekingsroutes te activeren en kunnen als gevolg leiden tot insulineresistentie.

‍

Op deze manier verbindt een verstoorde werking van de darmbarrière de darmgezondheid rechtstreeks met stress, laaggradige ontstekingen en metabole ontregeling.

‍

Integrale aanpak van metabole stress

De wisselwerking tussen stress, HPA-as, immuunsysteem en darm laat zien dat mentale stress metabole stress veroorzaakt. Langdurige stress, of die nu fysiek, mentaal of sociaal is, activeert voortdurend de HPA-as. Hierdoor blijven cortisol en andere stressmediatoren verhoogd, wat leidt tot een hogere bloedsuikerspiegel, verminderde insulinegevoeligheid en veranderingen in vetopslag. Tegelijkertijd beïnvloedt stress het darmmicrobioom en verzwakt ze de darmbarrière, waardoor ontstekingsprocessen toenemen. Die ontsteking verergert op haar beurt insulineresistentie en activeert opnieuw de HPA-as. Een klassiek voorbeeld van een vicieuze cirkel.  

‍

Logischerwijs hebben interventies die de darm-hersenas ondersteunen, niet alleen effect op stemming of stress, maar ook op metabole parameters. Probiotica die de darmgezondheid en HPA-as moduleren, kunnen beide systemen tegelijk positief beïnvloeden.  

‍

Een duurzame aanpak van metabole stress vraagt daarom om een brede leefstijlbenadering, met een combinatie van stressmanagement, aandacht voor voldoende slaap, gezonde voeding en indicatiespecifieke probiotica, die effectief zijn voor het herstel van metabole gezondheid en de werking van de darm-hersenas. Het herstellen van metabole gezondheid begint in de hersenen en de darm met het terugbrengen van de balans tussen stress, het darmmicrobioom en de energiehuishouding.

‍

Referenties

Warren A, Nyavor Y, Beguelin A, Frame LA. Dangers of the chronic stress response in the context of the microbiota-gut-immune-brain axis and mental health: a narrative review. Front Immunol. 2024 May 2;15:1365871.  

Melinda Ring, An Integrative Approach to HPA Axis Dysfunction: From Recognition to Recovery, The American Journal of Medicine, Volume 138, Issue 10, 2025, Pages 1451-1463, ISSN 0002-9343.

Abildinova GZ, Benberin VV, Vochshenkova TA, Afshar A, Mussin NM, Kaliyev AA, Zhussupova Z, Tamadon A. The gut-brain-metabolic axis: exploring the role of microbiota in insulin resistance and cognitive function. Front Microbiol. 2024 Nov 26;15:1463958.  

Zhang K, Zhang Q, Qiu H, Ma Y, Hou N, Zhang J, Kan C, Han F, Sun X, Shi J. The complex link between the gut microbiome and obesity-associated metabolic disorders: Mechanisms and therapeutic opportunities. Heliyon. 2024 Sep 7;10(17):e37609.  

Ezenabor EH, Adeyemi AA, Adeyemi OS. Gut Microbiota and Metabolic Syndrome: Relationships and Opportunities for New Therapeutic Strategies. Scientifica (Cairo). 2024 Jul 15;2024:4222083.  

Di Vincenzo F, Del Gaudio A, Petito V, Lopetuso LR, Scaldaferri F. Gut microbiota, intestinal permeability, and systemic inflammation: a narrative review. Intern Emerg Med. 2024 Mar;19(2):275-293.  

Horvath A, Leber B, Feldbacher N, Tripolt N, Rainer F, Blesl A, Trieb M, Marsche G, Sourij H, Stadlbauer V. Effects of a multispecies synbiotic on glucose metabolism, lipid marker, gut microbiome composition, gut permeability, and quality of life in diabesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Eur J Nutr. 2020 Oct;59(7):2969-2983.  

Sabico S, Al-Mashharawi A, Al-Daghri NM, Yakout S, Alnaami AM, Alokail MS, McTernan PG. Effects of a multi-strain probiotic supplement for 12 weeks in circulating endotoxin levels and cardiometabolic profiles of medication naïve T2DM patients: a randomized clinical trial. J Transl Med. 2017 Dec 11;15(1):249.  

Szulińska M, Łoniewski I, van Hemert S, Sobieska M, Bogdański P. Dose-Dependent Effects of Multispecies Probiotic Supplementation on the Lipopolysaccharide (LPS) Level and Cardiometabolic Profile in Obese Postmenopausal Women: A 12-Week Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2018 Jun 15;10(6):773.  

Szulińska M, Łoniewski I, Skrypnik K, Sobieska M, Korybalska K, Suliburska J, Bogdański P. Multispecies Probiotic Supplementation Favorably Affects Vascular Function and Reduces Arterial Stiffness in Obese Postmenopausal Women-A 12-Week Placebo-Controlled and Randomized Clinical Study. Nutrients. 2018 Nov 5;10(11):1672.  

Bloemendaal M, Szopinska-Tokov J, Belzer C, Boverhoff D, Papalini S, Michels F, van Hemert S, Arias Vasquez A, Aarts E. Probiotics-induced changes in gut microbial composition and its effects on cognitive performance after stress: exploratory analyses. Transl Psychiatry. 2021 May 20;11(1):300.  

Papalini S, Michels F, Kohn N, Wegman J, van Hemert S, Roelofs K, Arias-Vasquez A, Aarts E. Stress matters: Randomized controlled trial on the effect of probiotics on neurocognition. Neurobiol Stress. 2018 Dec 10;10:100141.

‍