3
January
2020

Probiotica tegen antibiotica geassocieerde diarree bij ouderen

Probiotica kunnen helpen AAD te voorkomen of verminderen. Toch worden probiotica zelden geadviseerd bij ouderen die antibiotica krijgen.

Probiotica kunnen helpen antibiotica geassocieerde diarree (AAD) te voorkomen of te verminderen. Toch worden probiotica bij ouderen die antibiotica krijgen zelden geadviseerd. Een veel gehoord argument hiervoor is dat er geen bewijs is. Er is echter steeds meer bewijs, o.a. in de vorm van diverse meta-analyses, dat probiotica wel degelijk helpen tegen AAD, bij zowel volwassenen als kinderen. Ook zijn er enkele onderzoeken gedaan naar probiotica bij ouderen die antibiotica moeten gebruiken. De resultaten daarvan zijn wisselend. Waar ligt dat aan?

Effectiviteit van probiotica bij AAD

Er is veel onderzoek gedaan naar de effectiviteit van probiotica bij antibiotica geassocieerde diarree (AAD). Omdat veel van deze onderzoeken gedaan zijn met kleine aantallen deelnemers, zijn er diverse systematic reviews en meta-analyses verricht, om zo beter het effect van probiotica op de preventie van AAD te kunnen berekenen. Zes recente meta-analyses (waarvan de oudste dateert uit 2011) concluderen dat probiotica een beschermend effect heeft tegen AAD.1–6 Er is zelfs een Cochrane review (de hoogste standaard in klinisch onderzoek) die concludeert dat probiotica een beschermend effect heeft bij kinderen die antibiotica gebruiken.7 Bij slechts twee meta-analyses zijn subanalyses uitgevoerd om te kijken wat het effect is bij ouderen.2,6 Geen van beide vond een statistisch significant effect, wat zou betekenen dat probiotica ouderen niet beschermt tegen AAD. Wanneer echter gekeken wordt naar gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studies met probiotica bij ouderen die antibiotica krijgen, vinden drie van de zes RCT’s die sinds 2006 gepubliceerd zijn een significant effect.8–13

Dit verschil in uitkomst kan allerlei oorzaken hebben. De effectiviteit van een probioticum is ten eerste afhankelijk van de bacteriestammen die erin zitten. De eigenschappen van de ene bacteriestam zijn namelijk niet gelijk aan die van een andere bacteriestam, zelfs niet als ze dezelfde naam dragen. Zo kunnen twee probiotische producten allebei Lactobacillus acidophilus bevatten, waarbij het echter om twee verschillende subsoorten kan gaan met elk een ander effect op het lichaam.14 Wanneer bacteriestammen geselecteerd worden die niet de juiste eigenschappen bevatten om effectief te zijn tegen AAD, is het niet meer dan logisch dat er geen effect gevonden wordt. Maar met de juiste bacteriestammen ben je er nog niet. De effectiviteit is namelijk ook afhankelijk van het moment waarop begonnen wordt met het toedienen van probiotica (tegelijk met de start van de antibioticakuur, halverwege de kuur of pas na afloop van de kuur) of de dosering (lage of hoge dosering). Onderzoek heeft uitgewezen dat hoe eerder je begint met het toedienen van probiotica, des te effectiever dit is.15

Ander onderzoek heeft aangetoond dat een hoge dosering (minimaal ≥109 kve) meer effect heeft dan een lage dosering (≤108 kve).16 Ook de toedieningsvorm kan een rol spelen bij de effectiviteit van een probioticum. Gaat het om een product op zuivelbasis, of om een poeder. Wordt het poeder opgelost in een vloeistof of wordt het toegediend in capsulevorm? Worden er drager- en hulpstoffen gebruikt die de bacterie helpen bij de overleving van de zure maag zodat ze levend in de darm aankomen? Capsules en probiotica op zuivelbasis blijven langer in de maag dan een in water opgelost poeder dat nuchter genomen wordt. Voeding en zuivel zorgen weliswaar voor hogere pH in de maag, wat prettig is voor de bacteriën, maar de verteringsenzymen en galzuren die vrijkomen wanneer voeding in het jejunum aankomt, zijn niet gunstig voor de bacteriën. Hulpstoffen die helpen bij de overleving van de maag zorgen er juist voor dat er meer levende bacteriën aan komen in de darmen, zodat zij daar hun werk kunnen doen.

Tot slot is de effectiviteit ook afhankelijk van hoeveel verschillende bacteriestammen er in het probiotische product zitten. Diverse onderzoeken hebben laten zien dat een multispecies probioticum (dat meerdere stammen van verschillende bacteriesoorten bevat) effectiever is dan een monostrain (een enkele bacteriestam) of monospecies (verschillende stammen van een bacteriesoort) product.17,18 Ook werd er in de meeste onderzoeken geen rekening gehouden met het soort antibioticum dat werd voorgeschreven. Het risico op AAD verschilt sterk per antibioticumsoort. Wanneer in de behandelgroep meer mensen een antibioticum kregen met een groot risico op AAD dan in de controlegroep, dan kan dat verklaren waarom er geen significant effect werd gevonden. Ook kunnen mensen verschillen in hun reactie op antibiotica: sommige mensen hebben geen of amper last van diarree, ook al krijgen ze een antibioticum met een groot risico daarop. Wanneer de kans op diarree bij de deelnemers laag is, is er een groter aantal deelnemers (grotere sample size) nodig om een effect te kunnen vinden. Daarnaast kan ook de uitkomstmaat (de preventie van AAD of het verminderen van AAD) bepalend zijn voor de mate waarin er een effect gevonden wordt. Zo concludeerde een RCT naar de invloed van probiotica op de incidentie van AAD bij volwassenen van 18-70 jaar, dat het gekozen probioticum weliswaar niet de incidentie verlaagde, maar wel de duur van de diarree.19

Dit alles kan verklaren waarom slechts de helft van de RCT’s een effect vond bij ouderen. Het uitblijven van een effect kan echter ook liggen aan het kleine aantal deelnemers, waardoor een onder- of overschatting van het effect kan optreden. Het doen van een meta-analyse, waarbij de deelnemers van verschillende onderzoeken samengevoegd worden, vergroot dan de kans op het vinden van het werkelijke effect. Een nadeel bij meta-analyses met betrekking tot probiotica is echter dat er sprake is van grote heterogeniteit. Dat wil zeggen dat verschillende soorten deelnemers (ziek of gezond, net 65 of bijna 80, enz.), soorten probiotica, doseringen en startmomenten samengevoegd zijn. Al deze verschillende elementen beïnvloeden de uiteindelijke uitkomst van een RCT. Ook kunnen de resultaten van een meta-analyse sterk beïnvloed worden door een van de geïncludeerde onderzoeken. Zo is in de meta-analyse van Jafarnejad6 het PLACIDE-onderzoek van Allen et al.11 meegenomen.

PLACIDE-onderzoek

Het PLACIDE-onderzoek, een zeer grootschalig onderzoek onder ouderen, concludeerde dat probiotica niet effectief zijn ter preventie van AAD bij ouderen. Dit gebrek aan effect kan echter liggen aan een van bovengenoemde redenen, zoals het verkeerde probioticum, te late start van de behandeling of een te lage dosis. Maar met een sample size van 2941 is het PLACIDE-onderzoek dermate groot dat het ruim 85% beslaat van de in totaal 3434 geïncludeerde onderzoeksdeelnemers in de meta-analyse van Jafarnejad. Hierdoor is het PLACIDEonderzoek van zo grote invloed op de meta-analyse dat er hoe dan ook geen effect gevonden wordt.

Een biologische verklaring voor het uitblijven van een effect bij ouderen met AAD kan de veranderende microbiota zijn. De diversiteit en stabiliteit van de microbiota neemt namelijk af naar mate men ouder wordt.20,21 Zo heeft onderzoek heeft laten zien dat de microbiota van ouderen verschilt van die van volwassenen jonger dan 65 jaar.22 Ook is er verschil in microbiota tussen gezonde ouderen en kwetsbare ouderen.23,24 Ook is er bij ouderen vaak sprake van polyfarmacie, waarbij diverse geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden. Een aantal van deze geneesmiddelen beïnvloedt ook weer de microbiota. Dit geldt bijvoorbeeld voor protonpompremmers, zo als Omeprazol en Pantoprazol, die door veel ouderen worden gebruikt.25 En sommige geneesmiddelen hebben als bijwerking diarree, waar probiotica mogelijk niet effectief tegen is.

Kortom, er zijn veel verschillende redenen waarom probiotica volgens sommige RCT’s wel effectief zijn bij ouderen met AAD en volgens andere niet. Bij de RCT’s die wel een effect vonden werd een multispecies product gebruikt in een hoge dosering dat binnen twee dagen na de start van het antibioticum werd toegediend. Wellicht zullen in de toekomst meer onderzoeken rekening houden met deze elementen en zo een duidelijker effect vinden.

Bronnen

1. Avadhani, A. & Miley, H. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated disease in hospitalized adults--a meta-analysis. J. Am. Acad. Nurse Pract. 23, 269–74 (2011).
2. Hempel, S., Newberry, S., Maher, A. & Wang, Z. Probiotics for the Prevention and Treatment of Antibiotic-Associated Diarrhea. JAMA (2012). at <http://www.kalbemed.com/Portals/6/komelibnew/2014/04/2012hempelProbioticsforthePrevention.pdf>
3. Videlock, E. J. & Cremonini, F. Meta-analysis: Probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment. Pharmacol. Ther. 35, 1355–1369 (2012).
4. Pattani, R., Palda, V. A., Hwang, S. W. & Shah, P. S. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection among hospitalized patients: systematic review and meta-analysis. Open Med. 7, (2013).
5. Szajewska, H. & Kołodziej, M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 42, 1149–57 (2015).
6. Jafarnejad, S. et al. Probiotics Reduce the Risk of Antibiotic-Associated Diarrhea in Adults (18-64 Years) but Not the Elderly (>65 Years): A Meta-Analysis. Nutr. Clin. Pract. 0884533616639399 (2016). doi:10.1177/0884533616639399
7. Goldenberg, J. Z. et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst. Rev. Art. No.: CD004827 (2015). doi:10.1002/14651858.CD004827.pub4
8. Beausoleil, M. et al. Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus Cl1285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can. J. Gastroenterol. 21, 732–6 (2007).
9. Hickson, M. et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 335, 80 (2007).
10. Safdar, N., Barigala, R., Said, A. & McKinley, L. Feasibility and tolerability of probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhoea in hospitalized US military veterans. J. Clin. Pharm. Ther. 33, 663–8 (2008).
11. Allen, S. J. et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 382, 1249–1257 (2013).
12. Dietrich, C. G., Kottmann, T. & Alavi, M. Commercially available probiotic drinks containing Lactobacillus casei DN-114001 reduce antibiotic-associated diarrhea. World J. Gastroenterol. 20, 15837–44 (2014).
13. Wright, K., Wright, H. & Murray, M. Probiotic treatment for the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in geriatric patients: A multicentre randomised controlled pilot study. Australas. J. Ageing 34, 38–42 (2015).
14. Ramos, C. L., Thorsen, L., Schwan, R. F. & Jespersen, L. Strain-specific probiotics properties of Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum and Lactobacillus brevis isolates from Brazilian food products. Food Microbiol. 36, 22–9 (2013).
15. Rehman, A. et al. Effects of probiotics and antibiotics on the intestinal homeostasis in a computer controlled model of the large intestine. BMC Microbiol. 12, 47 (2012).
16. Ouwehand, A. C. A review of dose-responses of probiotics in human studies. Benef. Microbes 1–10 (2016). doi:10.3920/BM2016.0140
17. Chapman, C. M. C., Gibson, G. R. & Rowland, I. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains? Eur. J. Nutr. 50, 1–17 (2011).
18. Timmerman, H. M., Koning, C. J. M., Mulder, L., Rombouts, F. M. & Beynen, A. C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics--A comparison of functionality and efficacy. Int. J. Food Microbiol. 96, 219–33 (2004).
19. Chatterjee, S. et al. Randomised Placebo-controlled Double Blind Multicentric Trial on Efficacy and Safety of Lactobacillus acidophilus LA-5?? and Bifidobacterium BB-12 for Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhoea. J. Assoc. Physicians India 61, 708–712 (2013).
20. Biagi, E. et al. Ageing and gut microbes: perspectives for health maintenance and longevity. Pharmacol. Res. 69, 11–20 (2013).
21. Rondanelli, M. et al. Review on microbiota and effectiveness of probiotics use in older. World J. Clin. cases 3, 156–62 (2015).
22. Claesson, M. J. et al. Composition , variability , and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. 1–6 (2010). doi:10.1073/pnas.1000097107
23. van Tongeren, S. P., Slaets, J. P. J., Harmsen, H. J. M. & Welling, G. W. Fecal microbiota composition and frailty. Appl. Environ. Microbiol. 71, 6438–42 (2005).
24. Claesson, M. J. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–84 (2012).
25. Jackson, M. A. et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 65, 749–56 (2016).

27
November
2017

Antibiotica geassocieerde diarree

Ouderen

probiotica

darmmicrobiota