Copyright
Winclove
.svg)
De laatste jaren is duidelijk geworden dat de darmmicrobiota een rol speelt bij t ontstaan/in standhouden van ernstig overgewicht en DM2
Een toenemende hoeveelheid onderzoeken duidt erop dat obesitas en diabetes mellitus type 2 veroorzaakt worden door zowel genetische als omgevingsfactoren (zie figuur 1). De bekendste omgevingsfactoren zijn voedingspatroon en lichaamsbeweging. De laatste tien tot vijftien jaar is echter duidelijk geworden dat de darmmicrobiota ook een belangrijke omgevingsfactor is die een rol speelt bij het ontstaan dan wel het in stand houden van ernstig overgewicht en DM2 (1-3). Dit gebeurt via diverse, soms zeer complexe mechanismen, waarvan de meeste alleen nog maar bekend zijn uit onderzoek bij muizen. Hieronder worden enkele van deze mechanismen beschreven.
Mensen met obesitas lijken een afwijkende darmmicrobiota te hebben in vergelijking tot slanke mensen. De opvallendste verschillen zijn een lagere diversiteit en een verminderd aantal Bacteroidetes en butyraatproducerende bacteriën (4, 5). Dit werd ook gevonden bij twee metagenoombrede onderzoeken in China en Zweden: personen met insulineresistentie en DM2 hadden een lagere hoeveelheid butyraatproducerende en een groter aantal pathogene bacteriëndan gezonde personen (6, 7).
Deze afwijkende microbiota lijkt te worden veroorzaakt door een voedingspatroon met een hoog gehalte aan vet (high fat diet,HFD) en een lage hoeveelheid complexe koolhydraten. Onderzoek bij muizen laat bijvoorbeeld zien dat een dieet met een hoog vetgehalte (49,5 g vet op 100 g droog voer) leidt tot een verandering van de microbiota, met name een afname van bepaalde melkzuur- en butyraatproducerende bacteriën (8). Van deze bacteriën is bekend dat ze belangrijk zijn voor de (darm)gezondheid.
Ook bij mensen lijkt een hoge inname van vet een (indirect) effect te hebben op de samenstelling van de microbiota. Dit komt mogelijk doordat een hogere vetinname invloed heeft op de afgifte van galzuren.Hierdoor neemt ook de hoeveelheid secundaire galzuren toe, die specifieke antimicrobiële eigenschappen hebben en zo de samenstelling van de microbiotia kunnen beïnvloeden (9). Mensen met een voedingspatroon dat meer vet en eiwitten bevat en minder voedingsvezel (het moderne Westerse voedingspatroon) blijken meer gramnegatieve bacteriën in de darm te hebben (9) dan mensen met een meer plantaardig voedingspatroon. Het is echter nog niet duidelijk wat dit betekent voor de gezondheid. Evenmin is duidelijk wat het effect is van de hoeveelheid en het soort vet op de microbiota van mensen en in hoeverre de veranderde microbiota de oorzaak of het gevolg is van een bepaald eetpatroon.
Ook andere voedingsstoffen lijken betrokken te zijn bij een veranderde microbiota en het ontstaan van glucose-intolerantie, zoals bijvoorbeeld kunstmatige zoetstoffen. In vitro-onderzoek en onderzoek bij proefdieren laat zien dat langdurige blootstelling aan zoetstoffen kan leiden tot een afname van gunstige bacteriën in de darm. Dit effect werd ook gevonden bij een kleinschalig onderzoek bij mensen (10). Het onderzoek bij muizen liet tevens zien dat blootstelling aan de zoetstof aspartaam niet alleen leidde tot verandering van de microbiota maar ook tot hogere glucose-intolerantie. Dat dit een gevolg was van de veranderde microbiota werd bevestigd toen steriele (germ free, GF) muizen die nog nooit met aspartaam in aanraking waren gekomen een transplantatie kregen met de gemodifieerde microbiota en ook glucose-intolerantie ontwikkelden (11).
Overgewicht en obesitas leiden vaak tot verschillende (metabole) complicaties, waaronder diabetes mellitus type 2 (DM2). 40% van de nieuwe gevallen van DM2 is te wijten aan overgewicht of obesitas (a). 900.000 Nederlanders hebben DM2; de verwachting is dat in 2030 ruim 1 miljoen Nederlanders de diagnose DM2 zullen hebben (b). Hiervan worden dus 400.000 gevallen waarschijnlijk veroorzaakt door (ernstig) overgewicht.
Aanwijzingen voor de rol van de microbiota bij het behouden van een goede energiebalans kwamen naar voren uit onderzoek met muizen. GF-muizen bleken minder vetweefsel te hebben dan gewone muizen, ondanks een hogere voedselinname. Wanneer de microbiota van gewone, slanke muizen getransplanteerd werd in GF-muizen, leidde dit in amper twee weken tijd tot een sterke toename (tot 60%) van de hoeveelheid lichaamsvet, ondanks dat de voedselinname verlaagd werd. Dankzij de getransplanteerde bacteriën werd de kleinere hoeveelheid voedsel dus efficiënter gebruikt.
De hypothese is dat een obese microbiota nog efficiënter energie kan halen uit eenzelfde hoeveelheid voedsel dan een slanke microbiota. Deze hypothese wordt ondersteund door verder onderzoek bij muizen: de hoeveelheid lichaamsvet van GF-muizen nam na transplantatie met een obese microbiota significant toe in vergelijking met de gewichtstoename van GF-muizen die een ‘magere’ microbiota getransplanteerd kregen (12-14). Dit mechanisme is mogelijk een van de verklaringen voor het feit dat obese mensen vaak moeite hebben met afvallen.
Uit een Nederlands onderzoek onder obese, insulineresistente mannen kwam naar voren dat fecestransplantatie met de microbiota van slanke donors leidt tot significante afname van de insulineresistentie en een toename van de hoeveelheid butyraatproducerende bacteriën (15). Hierbij moet echter de kanttekening worden geplaatst dat de onderzoeksgroep zo klein was dat het effect op toeval zou kunnen berusten.
Omgekeerd leidde het toedienen van een specifiek antibioticum (vancomycine) aan obese mannen tot afname van de hoeveelheid grampositieve bacteriën (voornamelijk Firmicutes spp.) en tot een toename van de insulineresistentie (2). Het lijkt er dus op dat de microbiota op een of andere manier een rol speelt bij het ontstaan of in stand houden van insulineresistentie (zie figuur 2).
Bacteriën kunnen verdeeld worden in twee groepen: gramnegatieve en grampositieve bacteriën. Het verschil zit hem in de structuur van de celwand. De celwand van gramnegatieve bacteriën bevat o.a. lipopolysacchariden, die de cel extra beschermen. Beide soorten groepen bevatten pathogene en gezondheidsbevorderende bacteriën. Zo kunnen butyraatproducerende bacteriën zowel gramnegatief als grampositief zijn. Butyraat (boterzuur) is ondermeer van belang voor de integriteit van de darmwand, maar speelt ook een rol bij allergiën en eczeem. Voor het verloop en de behandeling van een infectie maakt het uit of het gaat om een gramnegatieve of grampositieve bacterie. Bepaalde antibiotica richten zich namelijk uitsluitend op een van deze groepen.
Lipopolysacchariden (LPS) zitten in de celwand van alle gramnegatieve bacteriën en komen vrij wanneer een bacterie dood gaat. LPS is een endotoxine, een stof die, wanneer hij in het lichaam terechtkomt, een afweerreactie uitlokt. Omdat een gezonde darmmicrobiota ook gramnegatieve bacteriën bevat, is het normaal om een zeer lage dosis LPS in het lichaam te hebben. Wanneer een lichaam wordt blootgesteld aan een ongewenste stof, reageert het met een acute ontsteking. Chronische blootstelling aan grotere hoeveelheden LPS dan normaal leidt niet tot een gewone acute ontstekingsreactie, maar het immuunsysteem wel reageert door voortdurend kleine hoeveelheden pro- en anti-inflammatoire stoffen te produceren. Dit wordt laaggradige ontsteking genoemd.
De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat obesitas gepaard gaat met laaggradige ontsteking in het lichaam. Ook hierbij speelt de microbiota een rol. Gramnegatieve bacteriën (waarvan obese mensen en mensen met DM2 er in verhouding meer hebben) hebben in hun buitenmembraan lipopolysacchariden (LPS). Dit zijn endotoxinen die bijdragen aan het ontstaan van laaggradige ontsteking. Inname van een HFD lijkt de hoeveelheid LPS in het plasma te verhogen met een factor 2-3 (2, 16, 17). Dit wordt metabole endotoxemie genoemd (zie figuur 2).
Vermoedelijk wordt dit mede veroorzaakt doordat een HFD de aanmaak van chylomicronen (transporteiwitten die vetzuren vanuit het darmlumen het lichaam in transporteren) stimuleert en deze LPS vanuit het darmlumen meenemen het lichaam in (3). Het immuunsysteem reageert op LPS door de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, met een ontstekingsreactie als gevolg. Deze ontstekingsreactie zorgt weer voor aantasting van de darmbarrièrefunctie (lekkende darm), waarna een vicieuze cirkel ontstaat omdat de verminderde darmbarrière bijdraagt aan een toename van de hoeveelheid LPS in het lichaam (20).
De verhoogde hoeveelheid LPS in het plasma stimuleert ook een ontstekingsreactie in het vetweefsel, de lever en het spierweefsel, wat leidt tot verstoring van de energiebalans, leververvetting, hyperinsulinemie en insulineresistentie (14, 17). Een HFD lijkt daarom niet alleen geassocieerd met een veranderde microbiotia, maar ook met een toename van laaggradige ontsteking.
Diverse darmbacteriën fermenteren complexe koolhydraten (voedingsvezel) waarbij korte ketenvetzuren (KKVZ) ontstaan. Een daarvan is butyraat. Butyraat speelt een belangrijke rol bij het in stand houden van de darmbarrièrefunctie, waardoor er minder kans is op een lekkende darm en laaggradige ontsteking, en heeft ook invloed op de insulinegevoeligheid en de energiebalans, o.a. doordat het bijdraagt aan de productie van ATP (14, 15). Andere KKVZ, zoals acetaat en propionaat, zijn een substraat voor de gluconeogenese en lipogenese in de lever en beïnvloeden op die manier de energiebalans en het glucosemetabolisme (1, 13).
KKVZ dragen daarnaast bij aan een gevoel van verzadiging doordat zij ondermeer de afgifte van de verzadigingshormonen PPY en GLP-1 door de darmwand stimuleren. Interventieonderzoek bij mensen toonde aan dat orale toediening van KKVZ bijdraagt aan een verhoogd gevoel van verzadiging en een afname van het hongergevoel bij gezonde mensen, en dit lijkt te zorgen voor gewichtsbehoud of -afname bij obese mensen (18, 19). Bepaalde (probiotische) bacteriën kunnen deze KKVZ, met name butyraat, produceren.
De microbiota speelt dus een rol bij obesitas en DM2. Manipulatie van de microbiota speelt nog geen rol in de behandeling van deze aandoeningen. Wel valt op dat bij de meest gebruikte behandelvormen van obesitas en DM2 een verandering van de microbiota plaatsvindt (zie figuur 3). Het advies bij obesitas en DM2 is vaak gericht op leefstijlverandering: aanpassing van het voedingspatroon en meer beweging.
Zowel voeding als beweging lijken de samenstelling van de darmmicrobiota te kunnen beïnvloeden: Uit onderzoek bij obese mannen is naar voren gekomen dat zowel het mediterrane dieet, als een dieet met een laag vetgehalte en veel complexe koolhydraten leiden tot een toename van gunstige bacteriën (20). Ook lichaamsbeweging kan een positief effect hebben: meer lichaamsbeweging lijkt in verband te staan met een grotere microbiële diversiteit (21,22). Een divers microbioom wordt in verband gebracht met een goede gezondheid.
Metformine is het middel van eerste keus bij medicamenteuze behandeling van DM2 met bloedglucoseverlagende middelen (23). Een van de mogelijke manieren waarop metformine zijn antidiabetische effect bewerkstelligd, is door verandering van de darmmicrobiota. Verschillende onderzoeken met muizen hebben aangetoond dat behandeling met metformine leidt tot een toename van de Akkermansia spp populatie in de darm (1). Muizen met obesitas en DM2 bleken een sterk verminderde hoeveelheid Akkermansia municiphila te hebben. Behandeling van deze muizen met A. municiphila leidde tot afname van de hoeveelheid vetmassa, metabole endotoxemie, ontsteking in het vetweefsel en insulineresistentie (24). Of metformine ook bij mensen leidt tot toename van het aantal A. municiphila en daarmee tot afname van de insulineresistentie is nog niet onderzocht.
Recent onderzoek heeft uitgewezen dat berberine – een bestanddeel van het Chinese kruid Rhizoma coptidis dat al duizenden jaren gebruikt wordt in de traditionele Chinese geneeswijze voor de behandeling van diabetes – een bloedglucoseverlagend effect heeft. Berberine, of Chinese kruidenmengsels met Rhizoma coptidis, bleken de microbiota van patiënten te veranderen (vooral een toename van Faecalibacterium prausnitzii was zichtbaar), wat mogelijk een verklaring is voor het bloedglucoseverlagende effect (25, 26). F. prausnitzii is een butyraatproducerende bacterie die een ontstekingsremmende werking heeft en daarmee mogelijk laaggradige ontsteking doet afnemen (27), wat weer doorwerkt op de insulineresistentie.
Bariatrische chirurgie is momenteel de enige effectieve manier om morbide obesitas te behandelen. De Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) is een van de meest gebruikte bariatrische procedures. Na een RYGB blijkt de diversiteit van de microbiota significant toe te nemen, in combinatie met verbeterde insulinegevoeligheid. Daarbij wordt ondermeer een toename gezien van F. prausnitzii (28, 29), waardoor mogelijk de mate van laaggradige ontsteking in het lichaam afneemt.
Onderzoek naar het effect van probiotica bij mensen met DM2 staat nog in de kinderschoenen. Tot nog toe is vooral onderzoek gedaan met monostrain probiotica (één bacteriestam). Vooral Lactobacillus spp. lijken het glucosemetabolisme positief te kunnen beïnvloeden (1, 30). Ook lijken verschillende probiotische bacteriën (Lactobacillus spp. en Bifidobacterium spp.) een gunstige effect te hebben bij de preventie en behandeling van obesitas en aanverwante metabole aandoeningen, onder meer door verlaging van het lichaamsgewicht en de hoeveelheid serumlipiden bij patiënten met non-alcoholische leversteatose en bij gezonde mensen met overgewicht (31).
Naast het feit dat er nog weinig onderzoek is gedaan bij patiënten met DM2, is het over het algemeen lastig om via een meta-analyse het effect van probiotica te meten, omdat bij onderzoek meestal verschillende (combinaties van) bacteriën gebruikt worden. In een recente meta-analyse naar het effect van probiotica bij de behandeling van DM2 werd alleen een indicatie gevonden dat probiotica een significante invloed hebben op HbA1c-spiegels (gemiddelde glucoseconcentraties in het plasma gedurende langere tijd) en de mate van insulineresistentie bij mensen met DM2 in vergelijking met een placebo. Bij de meta-analyse liet slechts een van de vijf geïncludeerde onderzoeken een significante toename van normale bloedglucosewaarden zien bij de probioticagroep. Mogelijke reden voor dit afwijkende resultaat kan zijn dat dit onderzoek langer liep en dat hierbij gebruik werd gemaakt van een hooggedoseerd, multispecies probioticum (32).
Meer onderzoek naar de toepassing van probiotica bij obesitas en DM2 is nodig. Momenteel loopt er een onderzoek naar het effect van langdurige toediening van een multispecies probioticum op glycemische en ontstekingsmarkers bij patiënten met DM2 zonder comorbiditeit. Op het moment van verschijning van dit artikel waren de resultaten hiervan nog niet bekend (33).
Veel onderzoek is gedaan met muizen, waarbij causale verbanden zijn aangetoond tussen de aan- dan wel afwezigheid van bepaalde bacteriën en het ontstaan van obesitas en DM2, of juist de toe- of afname van overgewicht en/of insulineresistentie. Om ethische redenen kunnen deze onderzoeken meestal niet op dezelfde manier bij mensen worden uitgevoerd, waardoor het lastiger is om een causaal verband te vinden in mensen. Daarnaast kunnen resultaten bij muizen niet één op één vertaald worden naar mensen, maar bieden zij inzicht in de werkingsmechanismen die mogelijk ook een rol zouden kunnen spelen bij mensen. De afgelopen twee jaar zijn er veel reviews verschenen over de rol van de microbiota bij het ontstaan en/of in stand houden van obesitas en DM2 die allemaal laten zien dat er een verband is tussen een afwijkende microbiota en deze aandoeningen, maar deze zijn alle gebaseerdop dezelfde individuele onderzoeken.
Naast voeding en beweging lijkt de microbiota een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan en in stand houden van obesitas en diabetes type 2. De wijze waarop de microbiota hierbij betrokken is, is complex en gevarieerd, waarbij het metabolisme, het ontstaan van laaggradige ontsteking en een gecompromitteerde darmbarrièrefunctie een rol spelen. Naast de beschreven mechanismen spelen diverse andere en mogelijk nog niet bekende mechanismen een rol, waaronder serotoninesecretie door de darmen, het endocanabinoïde systeem enz. Deze zijn echter nog nauwelijks onderzocht.
Modulatie van de microbiota kan mogelijk helpen bij het voorkomen of behandelen van obesitas en gerelateerde metabole aandoeningen. Probiotica zouden hierbij een rol kunnen spelen, maar er is nog weinig onderzoek gedaan bij mensen, en het onderzoek dat er is, is vooralsnog te heterogeen om eenduidige conclusies te kunnen trekken. Niettemin wordt er veel onderzoek verricht op dit gebied, zodat in de toekomst mogelijk een probioticum beschikbaar komt dat ingezet kan worden bij de behandeling van obesitas en DM2.
Obesitas
Diabetes type 2
Microbiota
probiotica