Perinatale antibiotica vergroot risico diabetes type 1

Genetische bescherming tegen auto-immuunziekten lijkt ondermeer te verlopen via de microbiota. Perinatale antibiotica kunnen deze bescherming mogelijk teniet doen, zo ontdekten onderzoekers van Harvard Medical School in een preklinisch onderzoek.

Bepaalde genen kunnen bescherming bieden tegen auto-immuunziekten

Bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten spelen diverse factoren een rol. Dit zijn zowel genetische als niet-genetische factoren. Een van deze genetische factoren zijn bepaalde varianten van groepen genen (HLA-genen bij mensen en MHC-genen bij muizen). Deze groepen genen kunnen beschermen tegen het ontstaan van auto-immuunziekten doordat ze ervoor zorgen dat bepaalde kleine eiwitten  op de celwand geplaatst worden. Recent onderzoek van de Harvard Medical School bij muizen laat zien dat deze bescherming tegen de auto-immuunziekte diabetes type 1(DT1) onder meer verloopt via beïnvloeding van de microbiota. Dit onderzoek biedt mogelijk een verklaring voor de snelle toename van het aantal patiënten met DT1 wereldwijd, waarbij met name toediening van antibiotica aan het eind van de zwangerschap of in de eerste weken na de geboorte en rol zou kunnen spelen.

Genetische bescherming tegen diabetes type 1 afhankelijk van microbiota

Het onderzoek van de Harvard Medical School werd verricht op zogenaamde NOD-muizen (non-obese diabetic mice). NOD-muizen hebben een variant van de MHC-genen waarin de zogenaamde Eα-promotor* ontbreekt. Bij NOD-muizen ontstaat 3-4 weken na de geboorte een ontsteking in de alvleesklier, doordat witte bloedlichaampjes (leukocyten) de eilandjes van Langerhans binnendringen (dit wordt insulitis genoemd). Vervolgens ontwikkelt een deel van de muizen een paar weken later diabetes type 1. NOD-muizen die genetisch gemodificeerd zijn en wel de Eα-promotor hebben (Eα16/NOD-muizen) ontwikkelen echter geen of nauwelijks insulitis en zijn volledig beschermd tegen DT1. Deze bescherming tegen de ontwikkeling van DT1 wordt doorgegeven van moeder op kind en blijkt afhankelijk te zijn van de kolonisatie van de darmen. Dit werd duidelijk toen Eα16/NOD-muizen in de laatste 7-10 dagen van de zwangerschap het antibioticum vancomycine toegediend kregen: hierdoor nam het aantal gevallen van insulitis bij hun nakomelingen significant toe ten opzichte van de nakomelingen van dezelfde soort muizen die geen antibiotica kregen. (De onderzoekers vermelden niet in hoeverre de muizen ook DT1 ontwikkelen. – Red.)  

*Een promotor is een DNA-element dat de werking van bepaalde genen reguleert. Eα (ook wel TCRa) is een eiwit op het oppervlak van T-cellen, dat verantwoordelijk is voor het herkennen van stukken antigenen. Activatie van TCRa maakt deel uit van de immuunrespons. Door het ontbreken van de Eα-promotor wordt het TCRa niet geactiveerd, waardoor de immuunrespons minder goed verloopt.

Antibiotica kan deze bescherming teniet doen

De rol van de microbiota werd ook bevestigd door een vervolgonderzoek, waarbij jonge vrouwelijke Eα16/NOD-muizen oraal verschillende soorten antibiotica toegediend kregen. Behandeling met de antibiotica vancomycine en metronidazole op een leeftijd van 3-6 weken leidde bij een klein aantal van de Eα16/NOD-muizen tot hevige insulitis. Het moment van toediening bleek ook van belang: toediening aan de moeder tijdens de laatste 7-10 dagen van de zwangerschap of aan de jonge muizen tijdens de eerste zes weken na de geboorte leidde tot insulitis, maar toediening op een leeftijd van 6-10 weken niet.

Rol van de microbiota bevestig bij steriele muizen

Nader onderzoek van de ontlasting liet zien dat vancomycine leidde tot verandering van de darm- microbiota bij de zwangere muizen. Deze veranderde microbiota werd vervolgens door- gegeven aan de nakomelingen en bleef zichtbaar tot in de 10e week na de geboorte. De be- schermende rol van de microbiota werd ook duidelijk toen gekeken werd naar steriele Eα16/NOD-muizen (die dus geen bacteriën bij zich dragen): ondanks de aanwezigheid van de beschermende genen ontwikkelde zestig procent ernstige insulitis, wat vergelijkbaar is met gewone NOD-muizen. .

Microbiota van muizen met en zonder genetische bescherming  verschillend

Toen vervolgens de microbiota van niet steriele Eα16/NOD-muizen vergeleken werd met die van NOD-muizen, bleken deze in de eerste paar weken na de geboorte sterk van elkaar te verschillen. De Eα16/NOD-muizen hadden niet alleen een andere samenstelling van de microbiota, maar ook een veel grotere diversiteit. Dit laatste is geassocieerd met bescherming tegen DT1, zowel bij muizen als bij mensen met een familiegeschiedenis van DT1. Tot slot voerden de onderzoekers fecestransplantaties uit, waarbij NOD-muizen in week 2-5 na de geboorte twee keer per week ontlasting van  Eα16/NOD-muizen (met het beschermende gen) toegediend kregen. Na de transplantatie trad er bij de NOD-muizen significant minder insulitis op dan zonder de fecestransplantatie.  

Beschermende werking mogelijk via beïnvloeding immuunsysteem

De onderzoekers denken dat de beschermende werking van de microbiota van Eα16/NOD-muizen mogelijk wordt veroorzaakt door beïnvloeding van het immuunsysteem van de darmen. Een indicatie hiervoor is dat de verandering in het microbioom van de Eα16/NOD-muizen optrad op het moment waarop normaal gesproken de insulitis begint.

Conclusie

De belangrijkste conclusie van het onderzoek is dat, indien de gevonden uitkomsten zich laten vertalen naar mensen, het behandelen van pasgeborenen of zwangere vrouwen met antibiotica van desastreuze invloed kan zijn op de genetische bescherming tegen DT1.

Referentie

1. Silverman, Michael, et al. "Protective major histocompatibility complex allele prevents type 1 diabetes by shaping the intestinal microbiota early in ontogeny." Proceedings of the National Academy of Sciences 114.36 (2017): 9671-9676.

‍